مثبطات الترانسبيبتيداز

5 cited sources

التعريف

إنزيمات الترانسببتيداز (transpeptidase)، التي تصل سلاسل الببتيدوغليكان بروابط متصالبة، هي نقطة الهجوم في مضادات بيتا-لاكتام (beta-lactam antimicrobials)، فبالتدخل فيها يتعطل نمو الجدار الخلوي للبكتيريا؛ وتقترن هذه الإنزيمات في الجراثيم بنوعيها، موجبة الغرام وسالبته، ببروتينات تُعرف مجتمعةً باسم البروتينات الرابطة للبنسلين (penicillin-binding proteins, PBPs). ويعود اسم بيتا-لاكتام إلى المكوّن الكيميائي الفعّال في هذه الأدوية، وهو حلقة بيتا-لاكتام رباعية الذرات، التي يستهدفها أيضًا أهمّ آليات المقاومة كما يأتي.

الأدوية المنتمية إلى الفئة

تضم مضادات بيتا-لاكتام البنسلينات، والمونوباكتامات (monobactams)، والكاربابينيمات (carbapenems)، والسيفالوسبورينات (cephalosporins)، والسيفاميسينات (cephamycins). ومن السيفالوسبورينات من الجيل الثالث سيفوفيسين (cefovecin)، الذي يرتبط ارتباطًا تساهميًا بالبروتينات الرابطة للبنسلين، ومنها الترانسببتيداز والكربوكسيببتيداز، فيتدخل في بناء الجدار الخلوي كغيره من مضادات بيتا-لاكتام.

الآلية المشتركة

ينتهي الأمر بتشوّه الجدار الخلوي حين يحاكي دواء بيتا-لاكتام الركيزة التي يعمل عليها البروتين الرابط للبنسلين فيثبّطه ويوقف بناء الجدار، في حين يستمر نشاط إنزيمات الأوتوليسين (autolysins). داء الليستريات (listeriosis) هو الاستثناء الذي يذكره الدليل من الأثر القاتل للجراثيم (bactericidal) الذي تحققه مضادات بيتا-لاكتام عمومًا في معظم الجراثيم متى وُجدت بتراكيز كافية: فالبنسلينات لا تتجاوز فيه كبح النمو (bacteriostatic)، والسيفالوسبورينات لا تنفع فيه. الكائنات الساكنة لا تتأثر بهذه الأدوية وقد تستمر، لأن نشاطها يبلغ أقصاه في الطور اللوغاريتمي لنمو الجراثيم؛ أما فعاليتها فترتبط بطول المدة التي تبقى فيها تراكيز الدواء في البلازما أو النسيج أعلى من التركيز المثبّط الأدنى (minimum inhibitory concentration, MIC) للجرثوم المسبب للعدوى.

المقاومة

يُعدّ التعطيل الإنزيمي بإنزيمات بيتا-لاكتاماز (beta-lactamases)، التي تشق حلقة بيتا-لاكتام الرباعية، أهمّ آلية تقاوم بها البكتيريا هذه المضادات، وتُضاف إليه آليات أخرى:

  • خفض تعبير البورينات (porins)، فتقل نفاذية الخلية.
  • زيادة تعبير مضخات الدفق (efflux pumps).
  • تعديل هدف الدواء بتغيّرات في البروتينات الرابطة للبنسلين.

ومن أمثلة تعديل الهدف مقاومةُ الميثيسيلين في المكورات العنقودية (Staphylococcus spp)، التي تعكس اكتساب الجين mec المؤدي إلى طفرة في PBP-2. أما الكائنات التي لا جدار خلويًا لها، مثل الميكوبلازما (Mycoplasma)، فمقاومتها لمضادات بيتا-لاكتام ذاتية، ولا يقع تحت تأثير هذه الأدوية إلا ما يملك جدارًا خلويًا من الكائنات الدقيقة.

Definition

The bacterial D,D-transpeptidases, also called penicillin-binding proteins, catalyse the cross-linking of peptidoglycan that gives the cell wall its strength and the cell its rod shape. Drugs in this class inactivate those enzymes, so a growing bacterium builds an un-cross-linked wall and lyses under its own osmotic pressure - which is why they kill dividing organisms and spare resting ones. The class is the mechanistic name for the beta-lactams: FDA's ranking of antimicrobial importance lists the penicillins (natural, penicillinase-stable, carboxy-, ureido- and aminopenicillins) and the cephalosporins by generation, with the aminopenicillins and the later cephalosporins ranked critically important in human medicine.